WA. 0812-9318-5185 | Peran Complement system & Human Leukocyte Antigens (HLA) terhadap COVID-19

Pandemi virus Corona atau COVID-19 terus memakan korban jiwa di beberapa negara. Sementara itu, para peneliti terus bekerja untuk menemukan vaksin maupun obat alternatif yang dapat membantu tubuh melawan virus. Saat ini telah diketahui bahwa peran respon imun bawaan dan respon imun adaptif dapat menekan perkembangan virus SARS-CoV-2 dalam tubuh. Ketika terjadinya infeksi akibat virus SARS-CoV-2 maka tubuh memberi respon imun bawaan dan adaptif. Respon imun bawaan tidak memberikan perlindungan yang bertahan lama terhadap serangan patogen, sehingga diperlukan sistem imun lain yaitu sistem imun adaptif.

Respon imun bawaan (Complement system)

Complement system merupakan bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan dan memainkan peran penting dalam pertahanan inang, peradangan, regenerasi jaringan dan proses fisiologis lainnya. Complement umumnya disingkat dengan huruf “C”. jumlah Complement ada 9 yaitu, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8 dan C-9. Aktivasi Complement memberikan efek opsonisasi patogen dan penghancuran patogen oleh sel fagosit. Selanjutnya sistem Complement membentuk terminal attack complex (MAC), yaitu suatu channel membran yang menyebabkan lisis osmotik pada masing-masing patogen. 

Pada saat aktivasi Complement, setiap komplemen mempunyai lokasi kerja yang berbeda-beda. Kelompok complement yang bekerja di luar membran yaitu C-1, C-2, C-3 dan C-4, sedangkan complement yang menempel pada membran sel yaitu, C-4, C-6, C-7, C-8 dan C-9. Aktivasi complement dapat melalui 3 jalur, yaitu jalur klasik, jalur lektin, dan jalur alternatif. Aktivasi complement melalui jalur klasik yaitu aktivasinya dimulai dari komplemen C-1 (bersifat sebagai enzim), yang kemudian mengaktifkan complement lainnya secara berurutan, dengan aktivasi terakhir pada complement C-9 yang akan membuat lilis sel patogen. Aktivasi jalur alternatif yaitu dimulai dari C-3, berawal dari adanya cadangan C-3 dalam tubuh dalam jumlah yang sangat sedikit kemudian akan menghidrolisis C3 menjadi terurai sehingga jumlah banyak dan mengaktivasi C-5 dan complement lainnya secara berurutan yang berakhir pada aktivasi C-9 yang melisiskan sel patogen.

Pada COVID-19, protein-protein nukleokapsid SARS-CoV-2 memicu aktivasi complement system jalur lektin, yaitu melalui interaksi dengan lektin, dengan pengikatan mannose binding lectin (MBL)-associated serine protease (MASP)2. Dimer N protein terlarut berinteraksi dengan MASP-2, yang selanjutnya mempercepat aktivasi MASP-2 dan aktivasi complement system. Umpan balik positif melalui lisis sel dan pelepasan N-protein mengarah pada peningkatan sitokin pro-inflamasi, ditandai sebagai badai sitokin.

Netralisasi N-protein adalah jalan yang menjanjikan untuk pengobatan COVID-19, serta penghambatan yang ditargetkan dari MASP-2. Efek supresif juga dapat diamati dengan pengobatan antibodi anti-C5a. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Gao T et al. (2020), pengobatan pasien dengan antibodi anti-C5a menyebabkan perbaikan klinis, yang diukur dengan peningkatan oksigenasi paru-paru dan penurunan peradangan sistemik.

Respon Imun Adaptif (HLA)

Human Leukocyte Antigens (HLA) termasuk dalam respon imun adaptif pada tubuh manusia. HLA adalah kelompok lebih dari 200 gen yang termasuk dalam kelompok kromosom-6 pada manusia dan mengkodekan protein yang membentuk Major Histocompatibility Complex (MHC) yang membantu sistem kekebalan tubuh untuk mengetahui protein tubuh sendiri dari patogen seperti virus, bakteri, dan protozoa. Secara garis besar, gen HLA dikelompokkan ke dalam HLA kelas I dan HLA kelas II. HLA kelas I terdiri dari locus HLA-A, -B dan -C, sedangkan HLA kelas II terdiri dari HLA-DR, -DQ dan –DP.

Fungsi utama molekul HLA adalah mengenali protein asing dari patogen. HLA kelas I dan kelas II memiliki peran yang berbeda. HLA kelas I bertanggung jawab terhadap antigen yang bersifat endogenous, sedangkan HLA kelas II bertanggung jawab terhadap antigen yang bersifat eksogenus. Pada antigen yang bersifat endogenous umumnya antigen yang berada di dalam sel (peptida dibuat di dalam sel, protein virus) bersifat resisten lisosom. Sedangkan antigen yang bersifat eksogenus umumnya antigen yang berada diluar sel (vaksin dan protein bakteri) dan bersifat lisosom sensitif. Untuk HLA kelas III terletak diantara HLA kelas I dan II, yang tidak terlibat dalam respon imun adaptif.

Secara luas, HLA kelas I maupun HLA kelas II merupakan target penting untuk kerentanan penyakit infeksi. Berdasarkan penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa seseorang dengan alel HLA-B*46:01 diprediksi sangat sedikit dalam pengikatan peptida virus SARS-CoV-2, hal ini menunjukkan bahwa mereka mungkin sangat rentan terhadap COVID-19, seperti yang telah ditunjukkan sebelumnya pada virus SARS. Pada alel yang berbeda, yaitu HLA-B*15:03, memperlihatkan kapasitas paling besar dalam presentasi epitop virus SARS-CoV-2, yang menunjukkan bahwa hal tersebut memungkinkan akan mengaktifkan sistem imun sel T cross-protective. Dengan demikian, adanya hubungan haplotipe HLA terhadap infeksi SARS-CoV-2 dapat meningkatkan penilaian tingkat keparahan virus dalam suatu populasi, sehingga memungkinkan untuk membuat strategi pencegahan, pengobatan, vaksinasi, dan mengoptimalkan pendekatan klinis.

Referensi:

1. Blackwell, Jamieson, Burgner (2009) "HLA and infectious diseases" Clin Microbiol Rev.; 22(2):370-85
2. Nguyen et al. (2020) "Human leukocyte antigen susceptibility map for SARS-CoV-2"; medRxiv
3. Shi et al. (2020) "COVID-19 infection: the perspectives on immune responses" Cell Death Differ. (ePrint)
4. Gao T, et al. (2020): "Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation" medRxiv, [DOI: 10.1101/2020.03.29.20041962v2]
5. Risitano AM, et al., (2020): “Complement as a target in COVID-19?” Nature Reviews Immunology, 65(12): 1337-45 [DOI: 10.1038/s41577-020-0320-7]
6. Sudiana I K. 2008. Patobiologi molekuler kanker. Salemba Medika. Jakarta.

Subscribe to receive free email updates: